Çin-Sinovac aşısını yaptıracak mıyız?

Sağlık Bakanı 11 Aralık’ta Sinovac aşısının Türkiye’ye geleceğini duyurmuştu. 11 Aralık olmadı ama yine Sağlık Bakanı’nın son açıklamasına göre aşılar 28 Aralık pazartesi sabahı ülkemizde olacak.(1)

Öte yandan Sağlık Bakanlığı 18 Aralık tarihinde yayımladığı bir Yönetmelik’te (Resmi Gazete Sayı: 31338) “halk sağlığını tehdit eden istisnai durumlarda etkililik, güvenlilik ve kalite ile ilgili kapsamlı verilerin henüz sağlanamadığı aşılar için bu veriler sağlanıncaya kadar İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nun acil kullanım onayı verebileceğini” kararlaştırdı.(2)

Bu Yönetmelik açıkça henüz faz-3 sonuçları açıklanmamış, yayımlanmamış olan Sinovac aşısı Coronavac’ın Türkiye’ye gelir gelmez yaygın uygulamaya sokulabileceğini düşündürüyor.

Dolayısıyla, bir yandan aşının birkaç gün içinde geleceği haberi, bir yandan ilgili Yönetmelik, bir yandan da Sağlık Bakanı’nın 24 Aralık akşamı açıkladığı faz-3 “ara dönem” sonuçlarıyla ilgili bilgiler “aşıyı yaptıracak mıyız?” sorusuna önem kazandırıyor.

Faz araştırmaları ne demek?

Faz araştırmaları yeni ilaç ve aşıların yaygın uygulamaya sokulmadan önceki insan-klinik deneylerini ifade eder. Buradaki amaç ilacın-aşının yan etki sıklığını ve koruyuculuk düzeyini saptamaktır.

Bu araştırma süreci tamamlanmadan sağlık otoriteleri aşının kullanılmasına izin vermezler. Yalnızca araştırma sürecinin tamamlanması da yeterli değildir. Aynı zamanda araştırmanın uluslararası bir bilim dergisinde yayımlanması ve daha da ötesinde ülkelerin bağımsız bilim kurulları tarafından değerlendirilmesi de gerekir.

Faz araştırmaları üç aşamadan oluşur.

Faz-1: Aşı küçük bir grupta (genellikle 20-80 kişi), güvenliğini (yan etkiler) ve immün yanıt oluşturup oluşturmadığını anlamak için denenir.

Faz-2: Aşının en etkili olduğu dozu saptamayı ve aşının güvenliğini daha iyi test etmeyi amaçlar. Araştırmacılar aşıya karşı beklenen reaksiyonları (baş ağrısı, aşı yerinde kızarıklık-ağrı, kas ağrısı, alerjik reaksiyon, ateş gibi) ararlar. Bu amaçla genellikle 18-60 yaş arasında olan yüzlerce sağlıklı gönüllü seçilir. Örneğin Oxford-AstraZeneca aşısında 240’ı 70 yaşın üzerinde olmak üzere 560 sağlıklı birey faz-2’ye dahil edildi. Sinovac firması ise faz-1 için 143, faz-2 içinse 600 gönüllü aldı.

Faz-3: Buradaki temel amaç aşının koruyuculuğunu ölçmektir. Ancak bir yandan da güvenlikle ilgili yan etki gözlemleri devam eder. Faz-3 aşamasında, aşı salgının yaygın olduğu farklı ülkelerde ve 10 binlerce gönüllü üzerinde denenir. Koruyuculuk düzeyini hesaplayabilmek için araştırma grubunda belli sayıda vakanın ortaya çıkması beklenir. Bu sayı 200 kadardır. Gönüllü sayısı ne kadar fazlaysa aşının koruyuculuğuna ve yan etkilerine dair karar da o kadar güçlü olur. Zira 10.000’de 1’den daha az sıklıkta görülen yan etkiler seyrek yan etki tanımına girer. Bu amaçla örneğin Johnson&Johnson 60.000 ve Pfizer-BioNTech 43.000 kadar gönüllüde faz-3 çalışmasını yürüttüler. Pfizer-BioNTech aşısının faz-3’ünde ara dönem sonuçları açıklandığında ulaşılan vaka sayısı 170 idi.

Faz-4: Faz-3 aşaması tamamlandıktan sonra aşı üreticileri araştırma sonuçlarını, tek tek gönüllülerin verilerini içeren ayrıntılı bir dosya halinde ülkelerin ilgili onaylayıcı kurumlarına sunarlar. Bu bakımdan Amerikan FDA (Gıda ve İlaç Yönetimi) kurumu en önemlilerindendir. Ancak bu kurumlardan onay alan aşılar yaygın uygulanma şansı elde ederler. Faz-4 aşının yaygın olarak uygulamaya girdiği, 10 milyonlarca insanın aşılandığı süreçtir ve hem koruyuculuk hem de yan etki sıklığı konusundaki değerlendirmeler bu süreçte de devam eder.(3,4,5)

Çin-Sinovac aşısının (Coronavac) faz-3’ü

Daha önce Coronavac’ın faz-1/2 araştırmalarının sağlam bir metodolojiye sahip olduğunu, faz-3 sonuçlarının Aralık ayı sonuna doğru açıklanmasının umulduğunu, aşının uygulanmasına karar vermek için faz-3 sonuçlarının beklenmesi gerektiğini yazmıştım.(6)

Sinovac aşısının faz-3 araştırmaları (başlangıç tarihi sırasıyla) Brezilya, Endonezya, Türkiye ve Şili’de yürütülüyor.

Brezilya’daki faz-3

Brezilya’daki faz-3 çalışması Temmuz 2020 sonunda başladı. 22 merkezde, 18 yaş üzerindeki 13.060 gönüllüye ulaşılması hedefleniyor. Bunların 9.000 kadarı sağlık personeli. 19 Ekim’de Brezilyalı yetkililer aşının güvenli olduğu ve immün yanıt oluşturduğu yönünde bir açıklama yaptılar. (7,8)

Brezilya kesin faz-3 sonuçlarını 15 Aralık’ta açıklayacaktı, tarihi sonra 23 Aralık’a, en nihayetinde de (23 Aralık’ta) Türkiye’deki faz-3’ün tamamlanmasının beklendiği Ocak 2021’e erteledi. Erteleme kararları Sinovac firmasının inisiyatifiyle alındı.(9,10)

Sinovac firmasının bu kararı doğrudur. Zira faz-3 denildiğinde tek tek ülkelerdeki çalışmalar değil, araştırmanın tamamı anlaşılır. Bu karar aynı zamanda Sinovac’ın bilimsel metodolojiye bağlılığının ve bilimsel titizliğinin bir göstergesi olarak da değerlendirilebilir. Öte yandan, tüm umutlarını neredeyse yalnızca bu aşıya bağlayan AKP için iyi bir gelişme olmadığı da açıktır.

Endonezya’daki faz-3

Endonezya’daki faz-3 araştırması Ağustos ayında 18-59 yaş arasındaki 1.620 gönüllünün katılımıyla başladı. Ekim ayında ülkedeki Padjadjaran Üniversitesi aşının yan etkilerinin çok az olduğu yönünde bir açıklama yaptı. 8 Aralık’ta ise aşının koruyuculuğunun %97 olduğunu belirtildi. Ancak bu açıklama aynı gün Sinovac firması tarafından düzeltildi. Sinovac %97 oranının aşının koruyuculuğunu değil, gönüllülerin %97’sinde immün yanıt oluştuğunu ifade ettiğini ve koruyuculuk için tüm faz-3 sonuçlarının beklenmesi gerektiğini açıkladı.(7,11,12)

Şili’deki faz-3

Şili’deki faz-3 araştırması ile ilgili bilgi 13 Ekim’de paylaşıldı. Şili Sağlık Bakanlığı bu tarihte faz-3 araştırmasına birkaç hafta içinde başlanacağını açıkladı.(13) Araştırma 18 yaş ve üzerindeki 2.300 gönüllü üzerinde yürütülecek. Başlangıç tarihi 27 Kasım olan araştırmanın sonuçlarının Ocak 2021’de açıklanması bekleniyor.(14) Görüldüğü gibi Şili faz-3’e en geç başlayan ülkedir.

Türkiye’deki faz-3

Türkiye’deki faz-3 çalışması 14 Eylül’de 18-59 yaş arasındaki 13.000 gönüllüyü hedefleyerek, 12 kentte, 25 merkezde başladı. Araştırmaya ilk elde 1.300 gönüllü sağlık çalışanı alındı. Uygulama sonrasında ciddi yan etki gözlenmeyince gönüllü sayısı artırıldı. Halen devam eden araştırmanın Şubat 2021’de tamamlanması planlanıyordu.(7,15)

Ancak, Brezilya’nın kendi sonuçlarını açıklamayı üretici Sinovac firmasının isteğiyle ve Türkiye’yi beklemek üzere ertelediği anda, Türkiye “ara dönem” sonuçlarını 24 Aralık’ta Sağlık Bakanı’nın düzenlediği basın toplantısında Prof Dr Serhat Ünal’ın ağzından duyurdu.

Brezilya’nın sonuç açıklamayı ertelerken Türkiye’nin bunu nasıl yaptığı konusunda gelen bir soru üzerine, Sağlık Bakanı bu sonuçların bu aşıyla ilgili olarak tüm dünyaya ve Sinovac firmasına da yol gösterici olacağını söylemekle yetindi. Bakan’ın bu sözleri AKP’nin yine bir dünya lideri rolü oynamak istediğini düşündürür.

Üstelik aynı toplantıda Sağlık Bakanı “bizim sonuçlarımız bizim için önemli” gibi veciz bir ifadeyle, ne olursa olsun en kısa süre içinde aşıyı yapmaya başlayacakları izlenimini de vermiş oldu.

Basın toplantısında sunulan “ara dönem” sonuçlarıyla (1) ilgili olarak şu değerlendirmeleri yapmamız mümkün görünüyor:

1-Sunulan bulgular henüz 7.371 kişiye (4.759’u aşı ve 2.612’si plasebo grubunda olmak üzere) aittir. Oysa Türkiye’nin düzenlediği araştırma protokolünde hedef 13.000 kişidir.

2-İki hafta arayla iki doz aşı yapılmış olan gönüllü sayısı 3.400’dür. Bunların ikinci doz aşıdan sonra ne kadar süre izlenmiş oldukları belli değildir. İzlem süresi aşının koruyuculuğu ve güvenliği konusunda verilecek kararlarda önemlidir.

3-Aşının koruyuculuğuna karar verebilmek için ikinci dozdan sonra en az iki hafta zaman geçmesi gerekir. Bu koşulu yerine getiren gönüllü sayısı ise yalnızca 1.322’dir.

4-İşte bu 1.322 kişiden elde edilen verilere göre aşının koruyuculuk oranı %91 bulunmuştur. Toplam gönüllü sayısının 13.000 kişi olduğu dikkate alınırsa, 1.322 kişinin, koruyuculuk konusunda sonuca varmak bakımından ne kadar yetersiz olduğu anlaşılır.

5-Oysa 43.548 gönüllü üzerinde yürütülen Pfizer-BioNTech aşısının faz-3’üne ilişkin ara dönem sonuçları, iki doz uygulamayı da (aşı ya da plasebo) almış ve ortalama iki ay boyunca izlenmiş 37.796 gönüllüye ve bu gönüllülerde 170 vakaya ulaşıldığında 9 Ekim 2020’de analiz edilmiş ve 10 Aralık’ta NEJM dergisinde yayımlanmıştı. Sonuçlar ABD, Arjantin, Brezilya, Güney Afrika, Almanya ve Türkiye’deki 152 merkezden elde edilmişti. Araştırmanın dizaynı, yönetimi, veri toplaması, veri analizi, veri yorumlaması ve araştırma sonuçlarının yazımı Pfizer’ın sorumluluğundaydı.(16) Bu işler böyle, merkezi yürütülür. Türkiye ise Sinovac’ı beklemeden, son derece erken bir aşamada, kendi sonuçları üzerinden hareket etme stratejisini benimsemiş görünmektedir. Bu aceleci tutumun Sinovac aşısının faz-3’üne gölge düşüreceği, firmayı güç duruma sokacağı, aşıya karşı zaten mevcut olan tereddüt ve güvensizliği artıracağı açıktır.

6-Brezilya faz-3 araştırmasının protokolünde ara dönem sonuçların (interim preliminary efficacy analysis) açıklanması için belirlenmiş olan vaka sayısı 60’dır. Koruyuculuğa kesin karar verebilmek (primary efficacy analysis) içinse 151 vakaya ulaşılması hedeflenmiştir. Türkiye’nin araştırma protokolünde bu konu tanımlanmamış (önemli eksiklik) olmakla birlikte basın açıklamasında hedef vaka sayısı 40 olarak belirtildi. Bu sayının ara dönem koruyuculuk kararı için belirlenmiş sayı olduğunu düşünmemiz gerekir. Buna karşılık 1.322 kişide ulaşılan vaka sayısı yalnızca 29’dur (hedeften %27,5 eksik). Bir başka ifadeyle Türkiye aşının koruyuculuğuyla ilgili kararını asgari sayıdaki vaka sayısına bile ulaşmadan açıklamış oldu.

Faz-3 tamamlanmadan aşı yapılabilir mi?

Durumu kısaca özetleyelim:

Coronavac’ın faz-3 aşaması Brezilya’da yeni tamamlandı. Endonezya’daki gönüllü sayısı (1.620) çok az olduğu için bu grupta hedeflenen %1,5’luk vaka oranına ulaşmanın zor olduğu belirtiliyor.(17) Şili faz-3’e zaten çok geç başladı ve sürecin nasıl gelişeceği şimdilik belirsiz olduğu gibi, ara dönem sonuçların açıklanması Şubat ayına kalabilir. Bu durumda araştırmanın Endonezya ve Şili ayakları acaba gündemden mi düşecek?

Türkiye ise yukarıda kısaca özetlediğim gibi son derece aceleci bir tavırla, sayıca yetersiz denek grubunda yetersiz vaka sayısına ulaşmış olmasına rağmen %91 koruyuculuk oranı ilan etti ve aşılamaya başlıyoruz mesajı verdi. Bu açıklamalardan Sinovac firmasının muhtemelen haberi bile yok.

Üstelik basın toplantısında gelen bir soru üzerine Bakan’ın sözünü ettiği ve faz-3’ün sonuçlarını değerlendirmek üzere özel olarak oluşturulduğunu vurguladığı bağımsız bilim ekibinin kimlerden oluştuğu, sözü edilen bağımsızlığın neyi tanımladığı da meçhul.

Ama çok önemli bir başka sorun daha var: Brezilya’daki faz-3 çalışmasına 60 yaş üzerindeki gönüllüler de alınmış olmasına rağmen, Türkiye ve Endonezya’da yalnızca 18-59 yaş arasındakiler dahil edildi. Dolayısıyla “bizim sonuçlarımız bizim için önemli” diyen Sağlık Bakanı’nın, elinde hiçbir sonuç olmaksızın bu aşıyı 60 yaş ve üzerindeki vatandaşlarımıza nasıl uygulayacağı sorusu da yanıt bekliyor.

Hükümet çok acele ediyor. Hem muhtemelen dünyada aşı yapmaya başlamış ülkeler kervanını kaçırmak istemiyor ve bu konuda da dünyaya liderlik taslamak gibi bir arzusu var hem de salgın karşısındaki çaresizliği kendisini bir an önce aşıya başlamaya zorluyor.

Aşının koruyuculuğuna karar verebilmek için en azından Brezilya ve Türkiye’nin sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi, bu sonuçların bilimsel dergilerde yayımlanarak bilim dünyasının ve herkesin ulaşabileceği şekilde duyurularak kamuoyunun bilgisine açılması ve en nihayetinde İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından aşının güvenlik testlerinin yapılması gerekir.

Sonuç

AKP ne kadar acele ederse etsin Coronavac’ın faz-3 aşaması bile henüz tamamlanmadı. Bu haliyle Coronavac bir aşı değil, aşı adayıdır.

Ancak anlaşılan AKP yukarıda sözünü ettiğim Yönetmeliği kendisine hukuksal bir dayanak olarak kullanarak, faz-3 sonuçlarını beklemeden, görmeden, bilimsel olarak değerlendirmeden ve belki de toksikolojik ve mikrobiyolojik güvenlik analizlerini de yapmadan Coronavac’ı yaygın uygulamaya sokacak.

Yanlıştır. Sinovac firması faz-3 raporunu yayımlamadan (en azından bu beklenmeli) Coronavac’ı yaptırmamak gerekir.

 

1-https://twitter.com/drfahrettinkoca

2-https://tr.sputniknews.com/turkiye/202012241043454808-cin-asisi-turkiyeye-geldi/

3-https://www.jnj.com/innovation/the-5-stages-of-covid-19-vaccine-development-what-you-need-o-know-about-how-a-clinical-trial-works

4-https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/tl-pss111820.php

5-https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30843-4/fulltext

6-https://drilkerbelek.blogspot.com/2020/12/cin-sinovac-assyla-ilgili-gercekler.html

7-https://en.wikipedia.org/wiki/CoronaVac

8- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456595

9-https://www.wsj.com/articles/chinas-sinovac-delays-covid-19-vaccine-trial-results-11608757865

10-https://www.clinicaltrialsarena.com/news/sinovac-vaccine-brazil-trials/

11-https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04508075

12-https://fortune.com/2020/12/08/china-covid-vaccine-sinovac-efficacy-seroconversion-rate-pfizer-moderna/

13- https://www.gob.cl/en/news/government-meets-sinovac-first-covid-19-vaccine-clinical-trial-chile/

14-https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04651790

15-https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04582344

16-https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577

17-https://www.straitstimes.com/asia/se-asia/indonesia-to-get-data-from-brazil-after-its-own-clinical-trial-of-covid-19-vaccine-is